E71 Tecidos difusivos-infiltrativos

Tópico

De todos os tecidos do corpo, o cérebro apresenta a combinação mais restritiva de fatores físicos para o tratamento de tumores, pois três obstáculos distintos convergem em seu interior.

O primeiro obstáculo é a barreira hematoencefálica, formada pelos vasos sanguíneos do cérebro, que limita severamente a difusão de medicamentos para o tecido cerebral. A grande maioria dos medicamentos anticancerígenos atravessa a barreira hematoencefálica muito mais lentamente do que através dos vasos sanguíneos de qualquer outro órgão do corpo, tornando extremamente difícil para um medicamento administrado sistemicamente atingir o tumor cerebral em quantidade suficiente.

O segundo obstáculo é o confinamento mecânico imposto pelo crânio. Ao contrário de um tumor em outro órgão, que, à medida que cresce, pode deslocar ou comprimir os tecidos moles circundantes, um tumor cerebral cresce dentro de uma estrutura óssea rígida que não pode se expandir. Portanto, o crescimento do tumor se traduz diretamente em aumento da pressão dentro do crânio. Esse confinamento mecânico é mais extremo no cérebro do que em qualquer outro tecido do corpo.

O terceiro obstáculo reside no fato de a substância branca do cérebro, formada por feixes de fibras nervosas que conectam diferentes regiões cerebrais, fazer com que a migração das células tumorais dentro do cérebro não seja uniforme em todas as direções. Em vez disso, ela é fortemente guiada por esses mesmos feixes de fibras nervosas: as células tumorais migram mais facilmente ao longo dos tratos da substância branca do que em qualquer outra direção, resultando em um padrão de invasão altamente irregular, difícil de prever sem o conhecimento da orientação desses tratos.

Os gliomas de alto grau, também chamados de glioblastomas, combinam essa invasão difusa ao longo da substância branca com uma intensa hipóxia central no núcleo do tumor — ou seja, uma falta de oxigênio nas regiões mais internas do tumor, onde ele cresceu além da capacidade de suprimento de seus próprios vasos sanguíneos. Essa hipóxia central, por sua vez, gera duas consequências em cascata: primeiro, produz resistência à radioterapia, pois o efeito do oxigênio sobre o dano da radiação se perde justamente nas áreas do tumor onde há menos oxigênio; por outro lado, favorece a seleção dos clones de células tumorais mais agressivos, isto é, aqueles mais capazes de sobreviver em um ambiente com pouco oxigênio. O simulador desse tipo de tumor cerebral nos permite explorar três relações distintas entre as propriedades físicas do cérebro e o comportamento do tumor. Primeiro, permite observar como a profundidade da invasão tumoral varia de acordo com a velocidade de migração das células tumorais através da substância branca. Segundo, permite observar como o confinamento imposto pelo crânio aumenta a pressão intracraniana à medida que o tumor cresce. E terceiro, permite observar como a penetração da temozolomida, um dos quimioterápicos mais utilizados contra o glioblastoma, depende do equilíbrio entre sua solubilidade em gordura e em água: a temozolomida apresenta uma solubilidade ligeiramente voltada para gordura, o que é favorável para atravessar a barreira hematoencefálica e explica por que esse fármaco atinge o tumor cerebral com mais facilidade do que a maioria dos outros agentes quimioterápicos.

É precisamente essa combinação de obstáculos — a barreira hematoencefálica que limita a chegada de medicamentos, o confinamento rígido do crânio, a migração anisotrópica ao longo da substância branca e a hipóxia central que gera resistência à radioterapia e seleciona clones agressivos — que torna um tumor cerebral, como o glioblastoma, um dos mais difíceis de tratar em toda a oncologia, e que justifica a necessidade de o cérebro ter seu próprio simulador, diferente do de qualquer outro tecido do corpo.

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