E71 Tissus diffusifs-infiltrants

Topique

De tous les tissus de l'organisme, le cerveau présente la combinaison de facteurs physiques la plus contraignante pour le traitement des tumeurs, car trois obstacles distincts y convergent.

Le premier obstacle est la barrière hémato-encéphalique, formée par les vaisseaux sanguins cérébraux, qui limite considérablement la diffusion des médicaments dans le tissu cérébral. La grande majorité des médicaments anticancéreux diffusent beaucoup plus lentement à travers cette barrière que dans les vaisseaux sanguins de tout autre organe, ce qui rend extrêmement difficile l'obtention d'une quantité suffisante de médicament administré par voie systémique pour atteindre la tumeur cérébrale.

Le deuxième obstacle est la contrainte mécanique imposée par la boîte crânienne. Contrairement à une tumeur située dans un autre organe, qui, en se développant, peut déplacer ou comprimer les tissus mous environnants, une tumeur cérébrale se développe à l'intérieur d'une boîte osseuse rigide et inextensible. Par conséquent, la croissance tumorale se traduit directement par une augmentation de la pression intracrânienne. Cette contrainte mécanique est plus importante dans le cerveau que dans tout autre tissu de l'organisme.

Le troisième obstacle réside dans la substance blanche du cerveau, constituée de faisceaux de fibres nerveuses reliant différentes régions cérébrales. Cette structure fait que la migration des cellules tumorales au sein du cerveau n'est pas uniforme. Au contraire, elle est fortement guidée par ces mêmes faisceaux : les cellules tumorales migrent plus facilement le long des voies de la substance blanche que dans toute autre direction, ce qui engendre un schéma d'invasion très irrégulier, difficile à prévoir sans connaître l'orientation de ces voies.

Les gliomes de haut grade, également appelés glioblastomes, associent cette invasion diffuse le long de la substance blanche à une hypoxie centrale intense au cœur de la tumeur, c'est-à-dire un manque d'oxygène dans les régions les plus internes, là où la tumeur a dépassé la capacité de sa propre vascularisation. Cette hypoxie centrale provoque deux conséquences en cascade : premièrement, elle induit une résistance à la radiothérapie, car l'effet protecteur de l'oxygène contre les dommages radio-induits est précisément aboli dans les zones de la tumeur les moins oxygénées ; En revanche, elle favorise la sélection des clones de cellules tumorales les plus agressifs, c'est-à-dire ceux qui sont les mieux à même de survivre dans un environnement pauvre en oxygène.

Le simulateur de ce type de tumeur cérébrale nous permet d'explorer trois relations distinctes entre les propriétés physiques du cerveau et le comportement tumoral. Premièrement, il nous permet d'observer comment la profondeur d'invasion tumorale varie en fonction de la vitesse de migration des cellules tumorales à travers la substance blanche. Deuxièmement, il nous permet d'observer comment le confinement imposé par la boîte crânienne augmente la pression intracrânienne à mesure que la tumeur se développe. Et troisièmement, il nous permet d'observer comment la pénétration du témozolomide, l'un des médicaments de chimiothérapie les plus couramment utilisés contre le glioblastome, dépend de l'équilibre entre sa solubilité dans les graisses et dans l'eau : le témozolomide présente une solubilité légèrement orientée vers les graisses, ce qui favorise le passage de la barrière hémato-encéphalique et explique pourquoi ce médicament atteint la tumeur cérébrale plus facilement que la plupart des autres agents de chimiothérapie.

C’est précisément cette combinaison d’obstacles — la barrière hémato-encéphalique qui limite l’arrivée des médicaments, le confinement rigide du crâne, la migration anisotrope le long de la substance blanche et l’hypoxie centrale qui génère une résistance à la radiothérapie et sélectionne les clones agressifs — qui fait d’une tumeur cérébrale, comme le glioblastome, l’une des plus difficiles à traiter de toute l’oncologie, et qui justifie que le cerveau ait besoin de son propre simulateur, différent de celui de tout autre tissu du corps.

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