E71 Diffusiv-infiltrative Gewebe

Thema

Von allen Körpergeweben stellt das Gehirn die restriktivsten physikalischen Faktoren für die Tumorbehandlung dar, da hier drei unterschiedliche Hindernisse zusammentreffen.

Das erste Hindernis ist die Blut-Hirn-Schranke, die von den Blutgefäßen des Gehirns gebildet wird und die Diffusion von Medikamenten in das Hirngewebe stark einschränkt. Die überwiegende Mehrheit der Krebsmedikamente diffundiert deutlich langsamer durch die Blut-Hirn-Schranke als durch die Blutgefäße anderer Organe im Körper. Dadurch ist es extrem schwierig, dass ein systemisch verabreichtes Medikament den Hirntumor in ausreichender Menge erreicht.

Das zweite Hindernis ist die mechanische Begrenzung durch den Schädel. Anders als ein Tumor in einem anderen Organ, der beim Wachstum das umliegende Weichgewebe verdrängen oder komprimieren kann, wächst ein Hirntumor in einem starren Knochengehäuse, das sich nicht ausdehnen kann. Daher führt das Tumorwachstum direkt zu einem erhöhten Druck im Schädelinneren. Diese mechanische Begrenzung ist im Gehirn ausgeprägter als in jedem anderen Gewebe des Körpers.

Das dritte Hindernis besteht darin, dass die weiße Substanz des Gehirns, die aus Nervenfaserbündeln besteht, welche verschiedene Hirnregionen verbinden, die Migration von Tumorzellen im Gehirn nicht in alle Richtungen einheitlich gestaltet. Vielmehr wird sie stark von eben diesen Nervenfaserbündeln gelenkt: Tumorzellen wandern entlang der Bahnen der weißen Substanz leichter als in jede andere Richtung, was zu einem stark unregelmäßigen Ausbreitungsmuster führt, das ohne Kenntnis der Ausrichtung dieser Bahnen schwer vorherzusagen ist.

Hochgradige Gliome, auch Glioblastome genannt, kombinieren diese diffuse Ausbreitung entlang der weißen Substanz mit einer ausgeprägten zentralen Hypoxie im Tumorkern – also einem Sauerstoffmangel in den innersten Bereichen des Tumors, wo der Tumor über die Versorgung durch seine eigenen Blutgefäße hinausgewachsen ist. Diese zentrale Hypoxie wiederum hat zwei kaskadierende Folgen: Erstens führt sie zu einer Resistenz gegenüber der Strahlentherapie, da die Wirkung von Sauerstoff auf Strahlenschäden genau in den Bereichen des Tumors verloren geht, in denen der Sauerstoffgehalt am geringsten ist; Andererseits begünstigt es die Selektion der aggressivsten Tumorzellklone, also jener, die am besten in einer sauerstoffarmen Umgebung überleben können.

Der Simulator dieses Hirntumortyps ermöglicht es uns, drei verschiedene Zusammenhänge zwischen den physikalischen Eigenschaften des Gehirns und dem Tumorverhalten zu untersuchen. Erstens können wir beobachten, wie die Eindringtiefe des Tumors von der Geschwindigkeit der Tumorzellmigration durch die weiße Substanz abhängt. Zweitens können wir sehen, wie der durch den Schädel bedingte Druck im Schädelinneren mit dem Tumorwachstum zunimmt. Und drittens können wir beobachten, wie die Penetration von Temozolomid, einem der am häufigsten eingesetzten Chemotherapeutika gegen Glioblastome, vom Verhältnis seiner Fett- und Wasserlöslichkeit abhängt: Temozolomid weist eine leicht fettorientierte Löslichkeit auf, was das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke begünstigt und erklärt, warum dieses Medikament den Hirntumor leichter erreicht als die meisten anderen Chemotherapeutika.

Es ist genau diese Kombination von Hindernissen – die Blut-Hirn-Schranke, die das Eindringen von Medikamenten begrenzt, die starre Begrenzung durch den Schädel, die anisotrope Migration entlang der weißen Substanz und die zentrale Hypoxie, die eine Resistenz gegen Strahlentherapie erzeugt und aggressive Klone selektiert –, die einen Hirntumor wie das Glioblastom zu einem der am schwierigsten zu behandelnden Tumore in der gesamten Onkologie macht und die es rechtfertigt, dass das Gehirn seinen eigenen Simulator benötigt, der sich von dem jedes anderen Gewebes im Körper unterscheidet.

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