E51 Transporte vascular de células tumorais

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Quando uma célula tumoral se desprende do tumor primário e entra na corrente sanguínea, ela se torna o que é conhecido como célula tumoral circulante. A partir desse momento, a célula tumoral circulante deve sobreviver à sua jornada pela corrente sanguínea e, eventualmente, deixá-la para colonizar um órgão distante, um processo que envolve vários estágios sucessivos: desprendimento do tumor primário, entrada na corrente sanguínea, sobrevivência durante o trânsito e extravasamento — ou seja, saída do vaso sanguíneo — uma vez no órgão distante.

De todas as células tumorais circulantes que entram na corrente sanguínea, a grande maioria morre durante o trânsito: apenas uma fração extremamente pequena, muito menos de uma em dez mil, consegue completar todo o processo, sobreviver à sua jornada pela corrente sanguínea e colonizar com sucesso um novo local no corpo. Essa enorme mortalidade durante o trânsito é a razão pela qual a maioria das células tumorais que se desprendem do tumor primário nunca formam uma metástase.

A razão pela qual tão poucas células tumorais circulantes sobrevivem a essa jornada é que, enquanto estão na corrente sanguínea, elas enfrentam três tipos distintos de desafios físicos e biológicos. O primeiro desafio é puramente mecânico: o próprio fluxo sanguíneo gera forças de cisalhamento na célula tumoral circulante — forças de atrito e arrasto que atuam em sua superfície à medida que o sangue flui ao seu redor, podendo danificá-la ou mesmo destruí-la.

O segundo desafio ocorre quando a célula tumoral circulante, caso consiga sobreviver a essas forças de cisalhamento, se aproxima da parede de um vaso sanguíneo: para extravasar e sair da corrente sanguínea, a célula tumoral circulante precisa aderir ao endotélio, a camada de células que reveste a parte interna da parede do vaso sanguíneo. Essa adesão depende de mecanismos específicos de ligação celular entre a célula tumoral circulante e o endotélio. Se a célula tumoral circulante não conseguir aderir ao endotélio, ela permanece transportada pela corrente sanguínea, sem conseguir escapar.

O terceiro desafio é biológico: enquanto circula na corrente sanguínea, a célula tumoral circulante torna-se um alvo para o sistema imunológico do paciente, que pode reconhecê-la e destruí-la. Além disso, ao se desprender do tumor primário, a célula tumoral circulante se separa da matriz extracelular, o ambiente de suporte que normalmente envolve as células tumorais e lhes fornece os sinais que as mantêm vivas. Sem esse contato com a matriz extracelular, a célula tumoral circulante perde esses sinais de sobrevivência, e muitas morrem justamente por essa ausência enquanto circulam na corrente sanguínea.

É a combinação desses três desafios para a célula tumoral circulante — as forças de cisalhamento do fluxo sanguíneo, a necessidade de aderir ao endotélio e a perda dos sinais de sobrevivência normalmente fornecidos pela matriz extracelular — que explica por que o surgimento de uma metástase a partir de uma célula tumoral circulante é um evento tão raro. A compreensão física desse trânsito da célula tumoral circulante pela corrente sanguínea nos permite entender por que, embora o tumor primário libere células continuamente na corrente sanguínea, a maioria dos pacientes não desenvolve metástase a partir de todas essas células, mas apenas das poucas que conseguem sobreviver a todo o percurso.

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