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La chimiothérapie utilise des agents cytotoxiques qui interfèrent avec la réplication de l'ADN ou la division cellulaire, affectant préférentiellement les cellules à forte prolifération (cellules tumorales, mais aussi moelle osseuse, muqueuses, follicules pileux). L'hypothèse du log-kill de Skipper stipule qu'une dose donnée détruit toujours la même fraction (pas le même nombre) de cellules : si une dose détruit 99 %, elle détruira 10¹ de 10¹² cellules et en laissera 10¹ viables. Cela signifie que la chimiothérapie doit être administrée en plusieurs cycles.

Le modèle Norton-Simon étend celui de Skipper aux tumeurs à cinétique de Gompertz : la chimiothérapie est plus efficace lorsque la tumeur est volumineuse (fraction plus élevée en prolifération active) que lorsqu'elle est petite. Ceci justifie une chimiothérapie préopératoire (néoadjuvante) dans les grosses tumeurs : elle rétrécit la tumeur avant l'intervention chirurgicale en maximisant la fraction de cellules détruites. Le modèle prédit également que la chimiothérapie à dose dense est plus efficace que la chimiothérapie standard pour certaines tumeurs.

La toxicité médullaire (neutropénie) est la complication limitante la plus courante de la chimiothérapie. Le modèle de Friberg décrit la dynamique de l'ANC : l'agent cytotoxique supprime la production de progéniteurs médullaires l'ANC tombe au nadir (7 à 14 jours après le cycle) et récupère en 21 à 28 jours. Le nadir ANC < 500/L (neutropénie fébrile) est lurgence oncologique la plus courante. Le G-CSF (facteur de colonie) stimule k_prod, raccourcissant le nadir et le temps de récupération.

La résistance à la chimiothérapie est inévitable si la tumeur possède suffisamment de cellules : le modèle Goldie-Coldman calcule P_resistance = 1 - (1-_res)^N avec N = 10 cellules et _res = 10, l'existence de clones résistants est quasiment garantie. La polychimiothérapie (plusieurs médicaments avec des mécanismes différents) réduit la probabilité de résistance simultanée à tous les médicaments, justifiant des schémas thérapeutiques combinés (CHOP dans le lymphome, FOLFOX dans le cancer colorectal).

L'index thérapeutique (TI = LD/ED) des cytotoxiques est extrêmement étroit (TI 12) : la dose efficace est similaire à la dose toxique. La surveillance de la C_max et de l'ASC (taux du médicament dans le sang) permet d'optimiser la posologie individuelle (ajustée en fonction du poids, de la surface corporelle, de la fonction rénale/hépatique) et de réduire la variabilité pharmacocinétique, rapprochant chaque patient de la fenêtre thérapeutique optimale.

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