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Bei der Chemotherapie kommen zytotoxische Wirkstoffe zum Einsatz, die in die DNA-Replikation oder Zellteilung eingreifen und dabei bevorzugt Zellen mit hoher Proliferation (Tumorzellen, aber auch Knochenmark, Schleimhäute, Haarfollikel) betreffen. Die Log-Kill-Hypothese von Skipper besagt, dass eine bestimmte Dosis immer den gleichen Anteil (nicht die gleiche Anzahl) an Zellen zerstört: Wenn eine Dosis 99 % zerstört, zerstört sie 10¹ von 10¹² Zellen und lässt 10¹ lebensfähig. Das bedeutet, dass die Chemotherapie in mehreren Zyklen verabreicht werden muss.

Das Norton-Simon-Modell erweitert das von Skipper für Tumoren mit Gompertz-Kinetik: Chemotherapie ist wirksamer, wenn der Tumor groß ist (höherer Anteil an aktiver Proliferation) als wenn er klein ist. Dies rechtfertigt eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie bei großen Tumoren: Sie verkleinert den Tumor vor der Operation, indem sie den Anteil der zerstörten Zellen maximiert. Das Modell sagt auch voraus, dass eine dosisdichte Chemotherapie bei bestimmten Tumoren wirksamer ist als eine Standard-Chemotherapie.

Knochenmarktoxizität (Neutropenie) ist die häufigste limitierende Komplikation einer Chemotherapie. Fribergs Modell beschreibt die Dynamik des ANC: Der zytotoxische Wirkstoff unterdrückt die Produktion von Knochenmarksvorläufern der ANC fällt auf den Tiefpunkt (714 Tage nach dem Zyklus) und erholt sich in 2128 Tagen. Nadir ANC < 500/L (febrile Neutropenie) ist der häufigste onkologische Notfall. G-CSF (Koloniefaktor) stimuliert k_prod und verkürzt so die Nadir- und Erholungszeit.

Eine Resistenz gegen eine Chemotherapie ist unvermeidlich, wenn der Tumor über genügend Zellen verfügt: Das Goldie-Coldman-Modell berechnet P_resistance = 1 - (1-_res)^N mit N = 10 Zellen und _res = 10 ist die Existenz resistenter Klone praktisch garantiert. Eine Polychemotherapie (mehrere Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen) verringert die Wahrscheinlichkeit einer gleichzeitigen Resistenz gegen alle Medikamente und rechtfertigt Kombinationstherapien (CHOP bei Lymphomen, FOLFOX bei Darmkrebs).

Der therapeutische Index (TI = LD/ED) von Zytostatika ist äußerst eng (TI 12): Die wirksame Dosis ähnelt der toxischen Dosis. Die Überwachung von C_max und AUC (Arzneimittelspiegel im Blut) ermöglicht die Optimierung der individuellen Dosierung (angepasst an Gewicht, Körperoberfläche, Nieren-/Leberfunktion) und verringert die pharmakokinetische Variabilität, sodass jeder Patient näher an das optimale Therapiefenster herankommt.

>Modell

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Beschreibung

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