Storyboard

La inmunoterapia reprograma el sistema inmune del propio paciente para que reconozca y destruya las células tumorales. Las principales modalidades son: inhibidores de checkpoints inmunes (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), terapia con células CAR-T (linfocitos T del paciente modificados para expresar un receptor quimérico específico del tumor), y citoquinas. A diferencia de la quimioterapia, la inmunoterapia puede generar respuestas durables (años) porque activa la memoria inmunológica.

Las células CAR-T se expanden exponencialmente tras la infusión cuando encuentran células tumorales que expresan el antígeno diana (CD19 en linfomas B, BCMA en mieloma). La dinámica sigue un modelo de Lotka-Volterra: las CAR-T (depredador) se expanden en función de la abundancia de tumor (presa) y destruyen células tumorales con cinética saturada. El control del tumor requiere k_kill × T_CAR > r (tasa de proliferación tumoral): si las CAR-T no alcanzan un número crítico, el tumor puede escapar.

El síndrome de liberación de citoquinas (CRS) es la toxicidad más grave de la terapia CAR-T: la activación masiva de macrófagos y CAR-T produce una tormenta de IL-6, IL-1, IFN- fiebre alta, hipotensión, hipoxia (grado 34: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica). El modelo cuantifica la producción de IL-6 como función de la actividad CAR-T × masa tumoral. El tocilizumab (anti-receptor de IL-6) reduce k_deg / aumenta el aclaramiento de IL-6 y controla el CRS en 2448 h sin comprometer la eficacia antitumoral.

Los inhibidores de checkpoints (anti-PD-1: pembrolizumab, nivolumab) bloquean la señal inhibitoria PD-1/PD-L1 que los tumores usan para 'apagar' los linfocitos T citotóxicos infiltrantes. La señal PD-1 sigue una isoterma de Langmuir: PD1_signal = [PD-L1]/(K_PD + [PD-L1]). El anti-PD-1 compite por el receptor, elevando K_PD y reduciendo PD1_signal liberación de los T_ef del bloqueo expansión y actividad antitumoral. La respuesta a checkpoints se correlaciona con la carga mutacional tumoral (TMB): tumores con TMB alta tienen más neoantigenos reconocibles.

El efecto abscopal (del latín: 'fuera del blanco') es la respuesta de metástasis distantes al tratar un solo tumor con radioterapia local: la RT libera antígenos tumorales (inmunogenic cell death) que activan linfocitos T CD8+ específicos del tumor, que diseminan sistémicamente y atacan las metástasis. Este efecto es raro con RT sola pero se amplifica dramáticamente con la combinación RT + anti-PD-1. La farmacocinética de los anticuerpos monoclonales (t½_ 24 semanas para IgG1 terapéutica) permite dosificación cada 26 semanas.

>Modelo

ID:('ky', 61)

Descripción

Cálculos

• Método alternativo
• Método tradicional
• Estrategia
• 2D
• 3D

Ecuación

Número

Primero, seleccione la ecuación:   a ,  luego, seleccione la variable:   a 

---

Símbolo

Ecuación

Resuelto

Traducido

Cálculos

Símbolo

Ecuación

Resuelto

Traducido

 Variable   Dado   Calcule   Objetivo :   Ecuación   A utilizar

Variables

$B$

B

Amplitud fase lenta PK

1

$A$

A

Amplitud fase rápida PK

1

$Ag_{tumor}$

Ag_tumor

Antígeno tumoral relativo

1

$P_{IC,bloqueo}$

P_IC_bloqueo

Bloqueo checkpoint residual

1

$K$

K

Capacidad de carga tumoral

1

$\beta_{PD1}$

beta_PD1

Coeficiente riesgo checkpoint

1

$\beta_{IL6}$

beta_IL6

Coeficiente riesgo toxicidad

1

$\beta_N$

beta_N

Coeficiente riesgo tumoral

1

$C_{mAb}$

C_mAb

Concentración anticuerpo monoclonal

1

$IL6$

IL6

Concentración normalizada de IL-6

1

$antiPD1$

anti_PD1

Concentración relativa anti-PD1

1

$tocilizumab$

tocilizumab

Concentración relativa de tocilizumab

1

$K_{PD,eff}$

K_PD_eff

Constante efectiva con anti-PD1

1

$K_i$

K_i

Constante inhibitoria anti-PD1

1

$K_{PD}$

K_PD

Constante PD-1/PD-L1

1

$PDL1$

PDL1

Expresión PD-L1 relativa

1

$RT$

RT

Intensidad radioterapia local

1

$T_{CD8}$

T_CD8

Linfocitos CD8 sistémicos

1

$T_{ef}$

T_ef

Linfocitos T efectores normalizados

1

$T_{naiv}$

T_naiv

Linfocitos T naïve normalizados

1

$N_{tumor}$

N_tumor

Masa/carga tumoral normalizada

1

$T_{CAR}$

T_CAR

Población CAR-T normalizada

1

$H$

H

Riesgo acumulado

1

$K_T$

K_T

Semisaturación expansión CAR-T

1

$K_N$

K_N

Semisaturación muerte tumoral

1

$K_{CRS}$

K_CRS

Semisaturación producción IL-6

1

$APC$

APC

Señal de células presentadoras

1

$PD1_{signal}$

PD1_signal

Señal inhibitoria PD-1

1

$S$

S

Supervivencia

1

$k_{toc}$

k_toc

Aclaramiento inducido por tocilizumab

1/s

$k_{RT,immune}$

k_RT_immune

Activación inmune por RT

1/s

$k_{act}$

k_act

Activación T efectora

1/s

$k_{exh}$

k_exh

Agotamiento por PD-1

1/s

$k_{abs}$

k_abs

Constante efecto abscopal

1/s

$\beta$

beta

Constante fase lenta PK

1/s

$alpha$

alpha

Constante fase rápida PK

1/s

$k_{deg}$

k_deg

Degradación IL-6

1/s

$k_{RT}$

k_RT

Eficacia directa radioterapia

1/s

$k_{anti}$

k_anti

Expansión inducida por anti-PD1

1/s

$CAR_{boost}$

CAR_boost

Refuerzo/infusión CAR-T

1/s

$H_0$

H_0

Riesgo basal

1/s

$lambda$

lambda

Riesgo instantáneo

1/s

$k_{ag}$

k_ag

Tasa de agotamiento CAR-T

1/s

$k_{exp}$

k_exp

Tasa de expansión CAR-T

1/s

$k_d$

k_d

Tasa de muerte CAR-T

1/s

$R_{abscopal}$

R_abscopal

Tasa efecto abscopal

1/s

$k_{kill}$

k_kill

Tasa eliminación por CAR-T

1/s

$k_{ef}$

k_ef

Tasa eliminación por T efectoras

1/s

$k_{IL6}$

k_IL6

Tasa producción IL-6

1/s

$r$

r

Tasa proliferación tumoral

1/s

$Delta t$

dt

Paso temporal

s

$t$

t

Tiempo

s

ID:(0, 61)