Storyboard

Autoimmunität tritt auf, wenn das Immunsystem aufgrund eines Versagens von Toleranzmechanismen sein eigenes Gewebe angreift. Die zentrale (thymische) Toleranz eliminiert T-Zellen mit hoher Affinität für Autoantigene durch klonale Deletion: Die sigmoidale Kurve von P_deletion versus Affinität definiert einen Af_thresh-Schwellenwert, der tolerierte Klone von denen trennt, die entkommen. Periphere Toleranz (vermittelt durch Treg-Zellen, CTLA-4, PD-1) unterdrückt autoreaktive Klone, die in den Thymus gelangt sind.

Das Treg/Teff-Gleichgewicht ist die wichtigste quantitative Determinante der Autoimmunität: Wenn R_Treg < 0,1 ist, vermehren sich autoreaktive Klone unkontrolliert. Krankheiten wie rheumatoide Arthritis (RA), Lupus (SLE) und Typ-1-Diabetes zeigen einen verringerten R_Treg in den Zielorganen. Gewebespezifische Treg-Zellen sind der Hauptmechanismus der In-situ-Unterdrückung.

Autoantikörper verursachen Gewebeschäden durch drei Mechanismen: (1) Ablagerung von Immunkomplexen (ICs), die das Komplement aktivieren (Lupusnephritis, Vaskulitis), modelliert als kinetischer Ablagerungsprozess; (2) komplementabhängige Zytotoxizität (AIHA, PTI); (3) funktionelle Blockade von Rezeptoren (Myasthenia gravis: Anti-AChR, Basedow-Hyperthyreose: Anti-TSHR). Die Verstärkung der Komplementkaskade (C3a, C5a) führt zu einer starken lokalen Entzündung.

Bei rheumatoider Arthritis ist die IL-23/Th17/IL-17-Achse der zentrale proinflammatorische Kreislauf: IL-23 expandiert Th17-Lymphozyten, die IL-17 produzieren, was wiederum Synoviozyten und Osteoklasten stimuliert Zerstörung von Knorpel und Knochen. Anti-IL-17- (Secukinumab) oder Anti-IL-23-Biologika (Ustekinumab) unterbrechen diesen Kreislauf. Das kinetische Modell von Hill beschreibt die Hemmung: [biologisch] >> EC fast vollständige Unterdrückung von IL-17.

Die Behandlung der Autoimmunität mit Immunsuppressiva (Methotrexat, Glukokortikoide) unterdrückt die Immunantwort global und reduziert k_act und k_Th17. Biologika wirken auf bestimmte Ziele. Das Risiko liegt in der übermäßigen Verschiebung des Gleichgewichts hin zur Immunsuppression: Das Modell sagt voraus, dass ein zu hoher R_Treg (> 0,8) mit einem höheren Risiko für opportunistische Infektionen und bestimmte Tumoren (verringerte Immunüberwachung) verbunden ist.

>Modell

ID:('ky', 52)

Beschreibung

ID:(0, 52)