Storyboard

El sistema hormonal usa mensajeros químicos (hormonas) secretados en glándulas endocrinas que viajan por la sangre hasta órganos diana. La cinética es de primer orden: la concentración en estado estacionario C_ss = S/k_elim depende de la tasa de secreción y de la semivida plasmática. La semivida varía enormemente entre hormonas (insulina: 5 min; cortisol: 6090 min; T4: 7 días), lo que determina la rapidez de respuesta del sistema.

El eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal) es el ejemplo canónico de retroalimentación negativa hormonal: el estrés activa el hipotálamo (CRH) pituitaria (ACTH) suprarrenal (cortisol) retroalimentación negativa sobre hipotálamo y pituitaria (cortisol inhibe CRH y ACTH). El sistema dinámico de tres compartimentos produce oscilaciones ultradianas (~2 h) y el ritmo circadiano (pico 8 AM, nadir 2 AM) de cortisol.

El modelo de Goodwin (represor con retardo de tres pasos) explica la generación de oscilaciones circadianas (~24 h): el ARNm (X) produce proteína (Y) que forma un represor (Z) que inhibe la transcripción de X. Con suficiente retardo y no-linealidad (n 3 en la función de inhibición), el sistema oscila espontáneamente. Este modelo describe el reloj molecular circadiano (genes CLOCK/BMAL1/PER/CRY en mamíferos).

La fracción de receptores ocupados (isoterma de Hill) determina la respuesta biológica: E = E_max × [H]^n/([H]^n + K_D^n). En la resistencia hormonal (hipotiroidismo con TSH elevada pero T4 normal, resistencia a la insulina), la K_D efectiva está aumentada (o el n reducido): se necesita más hormona para el mismo efecto. El diagnóstico se realiza con pruebas de estimulación o supresión que evalúan la capacidad de respuesta del tejido diana.

El eje tiroideo (TSH T4 T3 retroalimentación sobre TSH) tiene la retroalimentación más sensible y precisa del sistema endocrino: la relación TSH-T4 libre es log-lineal con n_T 23 (Hill), lo que implica que pequeños cambios de T4 libre producen grandes cambios de TSH. Por eso la TSH es el mejor marcador funcional de la tiroides: un TSH normal (0.44 U/mL) prácticamente descarta disfunción tiroidea clínicamente significativa.

ID:('ky', 46)

Storyboard

$\frac{dH}{dt}=S-k_{elim}H$

Variables

$k_{elim}$

Constante de eliminación

$1/s$

$H$

Concentración hormonal genérica

$mol/m³$

$S$

Secreción hormonal

$mol/m³·s$

ID:('gm', 425)

Storyboard

$k_{elim}=\frac{\ln 2}{t_{half,H}}$

Variables

$k_{elim}$

Constante de eliminación

$1/s$

$t_{half,H}$

Semivida hormonal

$s$

ID:('gm', 426)

Storyboard

$C_{ss}=\frac{S}{k_{elim}}$

Variables

$k_{elim}$

Constante de eliminación

$1/s$

$C_{ss}$

Concentración estacionaria

$mol/m³$

$S$

Secreción hormonal

$mol/m³·s$

ID:('gm', 427)

Storyboard

$\frac{dCRH}{dt}=-k_1Cort,CRH+stressInput$

Variables

$Cort$

Cortisol

$mol/m³$

$CRH$

Hormona liberadora de corticotropina

$mol/m³$

$stressInput$

Entrada de estrés

$mol/m³·s$

ID:('gm', 428)

Storyboard

$\frac{dACTH}{dt}=k_2CRH-k_3ACTH$

Variables

$ACTH$

Adrenocorticotropina

$mol/m³$

$CRH$

Hormona liberadora de corticotropina

$mol/m³$

ID:('gm', 429)

Storyboard

$\frac{dCort}{dt}=k_4ACTH-k_5Cort$

Variables

$ACTH$

Adrenocorticotropina

$mol/m³$

$Cort$

Cortisol

$mol/m³$

ID:('gm', 430)

Storyboard

$C_{pk}=\frac{F_{oral}Dose,k_a}{V_d(k_a-k_e)}(e^{-k_et}-e^{-k_at})$

Variables

$F_{oral}$

Biodisponibilidad oral

$1$

$k_a$

Absorción

$1/s$

$k_e$

Eliminación PK

$1/s$

$V_d$

Volumen distribución

$m³$

$Dose$

Dosis

$mol$

$C_{pk}$

Concentración PK oral

$mol/m³$

$t$

Tiempo

$s$

ID:('gm', 431)

Storyboard

$\theta=\frac{H^{n_{Hill}}}{H^{n_{Hill}}+KD_{eff}^{n_{Hill}}}$

Variables

$n_{Hill}$

Exponente Hill

$1$

$\theta$

Fracción receptores ocupados

$1$

$H$

Concentración hormonal genérica

$mol/m³$

$KD_{eff}$

Constante receptor efectiva

$mol/m³$

ID:('gm', 432)

Storyboard

$effect=E_{max}\theta(1-resistance)$

Variables

$effect$

Efecto hormonal

$1$

$E_{max}$

Efecto máximo

$1$

$\theta$

Fracción receptores ocupados

$1$

$resistance$

Resistencia tisular

$1$

ID:('gm', 433)

Storyboard

$\frac{dX}{dt}=\frac{v_1}{1+(Z/K_{i,G})^{n_G}}-k_{dX}X$

Variables

$n_G$

Exponente Goodwin

$1$

$k_{dX}$

Degradación Goodwin dX

$1/s$

$K_{i,G}$

Inhibición Goodwin

$mol/m³$

$X$

Variable Goodwin X

$mol/m³$

$Z$

Variable Goodwin Z

$mol/m³$

$v_1$

Síntesis Goodwin X

$mol/m³·s$

ID:('gm', 434)

Storyboard

$\frac{dY}{dt}=k_{XY}X-k_{dY}Y$

Variables

$k_{XY}$

Conversión Goodwin XY

$1/s$

$k_{dY}$

Degradación Goodwin dY

$1/s$

$X$

Variable Goodwin X

$mol/m³$

$Y$

Variable Goodwin Y

$mol/m³$

ID:('gm', 435)

Storyboard

$\frac{dZ}{dt}=k_{YZ}Y-k_{dZ}Z$

Variables

$k_{YZ}$

Conversión Goodwin YZ

$1/s$

$k_{dZ}$

Degradación Goodwin dZ

$1/s$

$Y$

Variable Goodwin Y

$mol/m³$

$Z$

Variable Goodwin Z

$mol/m³$

ID:('gm', 436)

Storyboard

$TSH=\frac{TSH_{max}}{1+(T4_{free}/K_T)^{n_T}}$

Variables

$n_T$

Exponente HPT

$1$

$K_T$

Constante HPT

$mol/m³$

$TSH$

Tirotropina

$mol/m³$

$T4_{free}$

Tiroxina libre

$mol/m³$

$TSH_{max}$

TSH máxima

$mol/m³$

ID:('gm', 437)